研究人员开发用于治疗胃肠道疾病的肽

　　胃肠道疾病多肽治疗发展的里程碑

　　令人着迷的三叶因子肽家族为研究和工业带来了希望，以改善克罗恩病等慢性疾病的治疗。

　　来自维也纳大学化学系的ERC获奖者Markus Muttenthaler领导的团队首次成功合成并折叠了肽TFF1，这是粘膜保护和修复的关键角色。

　　已知的三种人三叶因子家族肽TFF1、TFF2和TFF3主要由胃肠道黏膜产生。以它们的三叶草状折叠结构命名，这些分子提供了临床有趣的特性。

　　研究表明，这些多肽是局部产生的，通过加速伤口愈合来对抗胃肠道炎症和损伤。因此，研究人员在ACS Pharmacology & Translational Science上发表的另一篇综述文章中指出，它们对胃肠道和其他粘膜疾病如干眼病和哮喘具有相当大的治疗潜力。

　　“到目前为止，市场上有两种口服肽治疗疾病，如肠易激综合征，”药物化学家Muttenthaler说。

　　“由于分子相对较大，它们不会通过胃肠道壁被吸收到血液中，因此只能在胃肠道局部起作用，没有重大副作用。”

　　在维也纳大学生物化学系和布里斯班昆士兰大学领导研究小组的Muttenthaler解释说，三叶因子家族是“治疗仍然无法治愈的慢性病的新治疗策略的重要起点”。

　　这些研究是在Muttenthaler的ERC启动资助项目的背景下进行的，旨在揭示胃肠道伤口愈合的机制。“基于TFF肽的化学合成，我们现在可以找到以前无法解决的基本问题的答案。”

　　在他们的研究中，研究人员展示了TFF1及其同型二聚体的化学合成，这是一种由两个TFF1亚基组成的分子。TFF1只有以同二聚体形式才能与胃肠道的主要结构成分粘蛋白相互作用，从而加速粘膜屏障的关闭和愈合过程。

　　TFF1全长60个氨基酸，不适合常规方法合成。科学家们开发了一种新的方法来合成两个片段的肽，然后将它们组装起来。科学家们必须克服的第二个挑战是从众多可能性中选择正确折叠TFF1。

　　然后通过结构分析确认正确折叠，并显示TFF1同型二聚体与胃粘膜相互作用。Muttenthaler和他的团队现在致力于化学合成三叶因子家族的另外两个成员，TFF3和更具挑战性的TFF2，后者更长，更复杂，有106个氨基酸和7个二硫键。

　　化学合成TFF1是该领域的一个里程碑，因为它为修饰这类肽提供了更多的选择。迄今为止，重组表达是产生这些分子的唯一方法。因此，他们的设计仅限于20种天然氨基酸。

　　化学合成现在使我们能够设计先进的TFF1探针来研究它们的作用机制或优化TFF1的治疗应用，”Muttenthaler解释说。

　　分子探针对于更好地了解TFF1及其作用方式至关重要。某些附着物，如荧光分子或其他报告标签，可以帮助研究TFF1与其靶蛋白或受体的相互作用。

　　其他修饰可用于进一步提高肽的稳定性及其药物样特性，从而更有效地应用于治疗。