Weill Cornell在AAIC 2013上报告了IVIG在阿尔茨海默病3期试验中的新发现

　　威尔康奈尔医学院的神经学家Norman Relkin博士今天在马萨诸塞州波士顿举行的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上报告了IVIG(静脉注射免疫球蛋白)治疗轻度至中度阿尔茨海默病的3期临床试验的新发现。虽然最初的研究结果是阴性的，但亚组分析的观察结果包括是否可能在具有ApoE4基因型的ivig治疗的阿尔茨海默病患者的血液和大脑中存在剂量依赖性的β淀粉样蛋白减少。

　　IVIG是从健康献血者的血液中提取的抗体的混合物。鉴于其控制感染和炎症的能力，IVIG已被用于治疗疾病超过30年。它已被批准用于治疗多种疾病，从儿童免疫疾病到血癌和川崎病，但尚未被批准用于治疗阿尔茨海默病。

　　Gammaglobulin Alzheimer's Partnership (GAP)研究是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在美国和加拿大的45个中心进行，共有390名轻度至中度阿尔茨海默病患者。两种不同剂量的IVIG与安慰剂作为批准的阿尔茨海默病药物的附加药物进行了测试。该药每两周服用一次，持续18个月。主要研究终点是两项公认的认知和日常功能测试(ADAS-Cog和ADCS-ADL)的变化。

　　在5月份的一份报告中，GAP研究人员报告了GAP研究的主要结果——ADAS-Cog和ADCS-ADL的负面结果。与此同时，另一项认知测试——改良最小状态检查(3MS)在两个亚组(携带APOE-e4阿尔茨海默氏症风险基因的阿尔茨海默氏症患者和中度受损的阿尔茨海默氏症患者)中出现了有利的变化。该研究在这些预先计划的亚组分析中没有显示统计学意义。

　　在今天的AAIC会议上，Relkin博士首次报告了额外的认知和生物标志物测试，这些测试进一步阐明了该研究的结果。研究人员发现，APOE-e4携带者亚组的研究参与者接受IVIG 400mg/kg/2w。尽管3MS和Trails B不是研究中的主要结果测量，但它们是公认的认知测量。”瑞尔金博士说。

　　生物标志物分析表明，治疗产生的抗体到达了中枢神经系统。瑞尔金博士报告的研究结果包括:

　　与安慰剂相比，IVIG治疗的患者血浆β -淀粉样蛋白42水平(而非β -淀粉样蛋白40)的剂量依赖性降低具有统计学意义。

　　具有统计学意义的是，与安慰剂相比，接受ivig治疗的患者脑脊液或血浆中抗低聚物和抗纤维抗体的剂量依赖性增加。

　　在接受400mg/kg/ 2周剂量IVIG的患者中，特别是APOE-e4携带者，脑纤维淀粉样蛋白减少(通过使用florbetapir进行PET扫描测量)。

　　对脊髓液中tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平无影响。

　　“重要的是，GAP研究结果并没有为阿尔茨海默病处方IVIG提供依据，即使APOE-e4携带者有这种积极的信号，”Relkin博士说。“在推荐临床使用之前，需要进一步的验证性研究和监管部门的批准。”

　　“主要的临床结果是明确的阴性，但在临床和生物学标记中有有趣的信号，”他补充说，“鉴于我们不能仅从这些结果得出IVIG在这些亚组中的有效性的结论，IVIG对血液和大脑中β -淀粉样蛋白和抗体水平的影响是值得注意的。这些结果支持IVIG可以靶向-淀粉样蛋白，并且它所含的抗体可以通过血液进入阿尔茨海默病患者的大脑。”

　　尽管第三期IVIG试验的负面结果，并且由于IVIG在阿尔茨海默氏症动物模型和人类早期试验中的成功，研究人员继续追求IVIG如何在大脑中发挥作用，为正在进行的阿尔茨海默氏症治疗研究提供信息。

　　“携带APOE-e4基因的受试者的有利数据也强调了对阿尔茨海默氏症进行进一步研究和强调精确医学方法的必要性，”Relkin博士说。“通过基因检测很容易识别APOE-e4携带者。更有针对性地针对我们的下一代阿尔茨海默病疗法，着眼于治疗可识别的亚群患者，如APOE-e4携带者，这可能是很重要的。”

　　威尔康奈尔大学的早期研究显示了IVIG的前景

　　Relkin博士是威尔康奈尔医学院临床神经病学副教授，也是Gammaglobulin阿尔茨海默病伙伴关系(GAP)试验的研究负责人，该试验由百特国际和阿尔茨海默病合作研究(ADCS)进行，后者是由美国国立卫生研究院的美国国立老龄化研究所支持的临床试验联盟。

　　Relkin博士同时也是纽约长老会医院/威尔康奈尔医学中心记忆障碍项目的主任，也是威尔康奈尔菲尔家族大脑和精神研究所的研究员。2003年，他和威尔康奈尔的同事Mark Weksler博士和Paul Szabo博士发现阿尔茨海默氏症患者血液中抗-淀粉样蛋白的游离抗体水平降低的证据，他对IVIG产生了兴趣。根据德国研究者Richard Dodel博士的报告，IVIG含有更高水平的抗淀粉样蛋白抗体，他们开始测试IVIG作为治疗阿尔茨海默病的潜在抗淀粉样蛋白免疫疗法。

　　例如，莱尔金博士在2006年报告说，一项初步研究发现，服用IVIG一年或更长时间后，阿尔茨海默病患者的认知功能得到稳定或改善。当治疗停止时，认知能力开始下降，然后在再次提供治疗时再次稳定下来。

　　2007年，瑞尔金博士和他的同事进行的一项实验室分析表明，IVIG中的抗体不仅可以识别和吸收有毒的β -淀粉样蛋白，还可以识别和吸收在各种神经退行性疾病中积累的其他蛋白质。

　　第二阶段GAP结果表明，对IVIG反应最好的患者在18个月内的认知能力没有明显下降，并且脑萎缩的平均速度与未患该疾病的老年人相似。Relkin博士在2010年4月的美国神经病学学会年会上公布了这些发现。

　　在早期阶段的研究显示IVIG在减缓痴呆症相关衰退方面有希望后，Relkin博士提出了GAP试验。然而，他进行的第一阶段和第二阶段试验涉及的患者数量相对较少，这使得研究结果的普遍性不确定。他建议GAP研究作为评估IVIG在大量阿尔茨海默病患者中的安全性和有效性的一种手段。

　　“GAP三期研究是在非常高的标准下进行的，设定的目标是任何已批准或正在研究的治疗阿尔茨海默病的药物都没有达到的，”Relkin博士说。“我们从这项研究中学到的东西怎么强调都不为过。这些数据强化了GAP研究早期阶段的一些发现，我们现在需要更深入地研究这些数据，以帮助改善阿尔茨海默病的治疗。”