遗传屏障保护高危人群免受肾脏疾病

　　哥伦比亚大学研究人员的一项新研究发现，许多被认为患肾病风险很高的美国黑人拥有一种保护性基因变异，可以消除额外的风险。

　　研究发现，携带这种变异基因的高危人群患肾脏疾病的风险与普通人群更接近。

　　研究负责人、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院医学副教授Simone Sanna-Cherchi博士说，这些发现将对临床实践产生直接影响。

　　他说:“医生需要更仔细地观察他们的病人，并根据这一发现决定他们是否应该重新分类。”“如果他们重新分类的患者确实患有肾脏疾病，他们需要寻找另一个原因来解释他们的肾脏问题。”

　　Sanna-Cherchi说，根据研究对象的情况，有4%到10%的患者可以被重新分类，尽管需要更多的研究来做出更精确的估计。

　　美国黑人患肾病的比率是欧洲血统的美国人的五倍。

　　增加的风险很大程度上来自APOL1基因的两种变异，G1和G2，这两种变异在非洲人和非洲血统的人中更为常见。肾脏疾病的风险，特别是局灶节段性肾小球硬化(FSGS)可导致肾衰竭，表现在同时携带两种这些变异的个体中(即两个G1，一个G1和一个G2，或两个G2)。

　　大约13%的美国黑人携带一种高风险的APOL1组合，这种组合产生的蛋白质往往会损害肾细胞。

　　但只有一小部分高风险APOL1携带者最终会患上肾脏疾病，这表明许多人携带的其他基因修饰因子会影响患病风险。

　　这项新的研究表明，一个这样的修饰因子隐藏在APOL1基因本身。研究人员发现，携带高风险APOL1基因型的人含有G2变体(即G1/G2或G2/2)，也含有第二种称为N264K的变体，患肾脏疾病的风险要低得多。

　　Sanna-Cherchi说:“与只有APOL1 G2基因型的人相比，拥有这两种基因型的人患肾病的风险约为八分之一，实际上比没有APOL1高风险基因型的人患FSGS的风险低。”

　　这一发现与Sanna-Cherchi的合作者之前的研究一致，他们发现N264K变体可以保护实验室中生长的肾细胞免受高风险变体产生的过度活跃的APOL1蛋白的影响。

　　由于携带G1和G2变异的人患肾脏疾病的风险很高，因此这些人的肾脏捐赠通常不受欢迎，因为一方面，APOL1高危供者在肾脏捐赠后肾功能衰竭的风险很高，另一方面，高风险肾脏的接受者移植肾的存活时间较短。

　　Sanna-Cherchi说:“这一发现可以扩大潜在肾脏捐赠者的数量。”“现在我们可以将APOL1高危G2携带者转移到低风险供体类别，如果他们的N264K检测也呈阳性。”

　　N264K的存在对目前正在开发的apol1特异性药物也有重大影响。这一新发现进一步证明，降低APOL1的活性可能是预防或治疗APOL1介导的肾脏疾病的有效方法。

　　考虑到N264K对测试新的APOL1药物也至关重要。

　　Sanna-Cherchi说:“N264K患者不应该被纳入这些临床试验的干预组，因为这些人没有过度活跃的APOL1蛋白，也没有APOL1相关肾脏疾病的高风险。”“我们的研究结果应该允许更准确的研究设计。”

　　Sanna-Cherchi说，在APOL1高危携带者中，可能存在其他隐藏的修饰因子，可以降低或增加患肾脏疾病的风险。

　　由于N264K从未在G1/G1基因型的个体中发现，G1特异性的遗传修饰因子可能存在，并且可以在需要更大样本量的基因型特异性APOL1研究中发现。

　　这项研究的标题是“APOL1 p.N264K变异对g2相关局灶节段性肾小球硬化和肾脏疾病的强保护作用”。该论文于11月30日在线发表在《自然通讯》上。

　　哥伦比亚大学所有作者:Yask Gupta, Atlas Khan，王晨，柯俊涛，Gina Jin, Benjamin Wooden, Tze Y. Lim, Gerald B. Appel, Lili Liu, Andrew Bomback, madalena Marasa, Ning Shang, David J. Cohen, Russell J. Crew, Pietro Canetta, Jai Radhakrishnan, Jeremiah Martino, Liu Qingxue, Wendy K. Chung, wenchunhua, Fang Yilu, Sumit Mohan, Maya Rao, Geoffrey K. Dube, Daniel L. Bivona, Miguel Verbitsky, dominic Santoriello, Ibrahim Batal, Lin Fangming, Vivette D. D. agati, David B. Goldstein, Ali G. Gharavi，Krzysztof Kiryluk和Simone Sanna-Cherchi。

　　本研究及其研究人员得到了美国国防部(W81XWH1610451, W81XWH2210966和w81xwh2110550)和美国国立卫生研究院(国家促进转化科学中心资助UL1TR001873;RC2DK122397;R01DK007092;RC2DK116690;R01DK119380;U01DK100876;R01DK105124;R01DK136765;R01LM013061;U01HG008680 U01AI152960;UL1TR001873;R01DK134347;R21HD104176;R01DK076683;U01HG011167;K25DK128563;和K01DK137031)， Pura Vida肾脏基金会，国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的校内研究计划;海王星奖学金项目UMINCH-SUBK00018902;以及美国肾脏病学会肾病治疗本·j·利普斯研究奖学金。

　　有关披露信息，请参阅论文。